新冠病毒对全球公共卫生的挑战

自2019年末爆发以来，新冠病毒（SARS-CoV-2）对全球公共卫生造成了深远的影响。该病毒通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合，从而实现感染。这一过程涉及复杂的膜融合机制，包括ACE2受体结合、S1亚单位脱落，最终形成六螺旋束（6-HB）结构，促进病毒与宿主细胞膜的融合。然而，S蛋白在ACE2结合与S1脱落之间的早期融合中间态（early fusion intermediate）的结构和功能特性尚不明确，这一关键知识空白对抗病毒药物的开发造成了一定障碍。

研究进展

针对这一挑战，复旦大学邢立晓研究小组在《Cell》期刊上发表的研究“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”，通过结构生物学、细胞实验和动物模型系统解析了ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态，揭示其作为抗病毒靶点的潜力，为开发新的抗病毒策略奠定了重要基础。

结构解析与抗病毒靶点的发现

研究团队首先利用低温电子显微镜（Cryo-EM）技术，成功解析了ACE2诱导的S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）的结构。结果显示，S蛋白在ACE2诱导下展现出独特的构象，暴露出在膜融合中起关键作用的HR1结构域，这为设计针对融合过程的抑制剂提供了结构基础。

针对HR1的融合抑制剂的开发

基于这一发现，研究团队设计了一种靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性阻断病毒的融合过程。实验结果表明，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒表现出显著的抑制活性，在非ACE2依赖性病毒中则未见抑制作用，展现出较高的特异性。这一发现确认E-FIC是新冠病毒感染的独特靶点，ALSE能有效阻断病毒入侵。

动态分子机制分析

研究还通过分析S2亚单位切割位点对ACE2诱导的HR1塌陷的影响，揭示了S蛋白融合构象转换的动态分子机制。研究确认S2’位点切割是HR1暴露和膜融合的关键步骤。此外，通过结合实验验证了HR1在融合过程中的动态暴露特性，进一步支持其作为抗病毒靶点的有效性。

ACE2的生理功能与抗病毒策略

ACE2作为一种广泛表达于人类肺、肾、心脏等组织中的膜结合型金属蛋白酶，主要通过催化血管紧张素II转化为血管紧张素1-7来调节血压、炎症等生理过程。在冠状病毒感染中，ACE2充当受体，介导病毒进入宿主细胞，其与S蛋白的结合触发构象变化，是病毒感染的关键步骤。近年来，ACE2作为抗冠状病毒药物开发的靶点备受关注，研究显示其在中和抗体、小分子抑制剂、融合抑制剂及ACE2调控疗法等多个方向的应用潜力。

尊龙凯时在抗病毒研究中的贡献

尊龙凯时作为一家专注于生命科学研究的供应商，致力于提供高质量的抗病毒研究产品，助力科学界在新冠病毒及其他病毒感染机制的探索与研究。我们提供包括ACE2重组蛋白、抗ACE2抗体及S蛋白相关试剂等多种高质量研究产品，期望通过持续的科研投入，推动抗病毒药物开发的进程。