2025年7月10日，复旦大学的彭勃教授与上海交通大学的曹立教授合作，联合复旦大学的饶艳霞教授，以通讯作者身份在国际知名期刊《Science》在线发表了题为《Microgliareplacementhaltstheprogressionofmicrogliopathyinmiceandhumans》的论文。此次研究创新性地开发了小胶质细胞替换疗法，成功通过替换中枢神经系统中的致病基因突变小胶质细胞，阻断了CSF1R相关脑白质病（ALSP）在动物模型及人类患者中的病程进展。

治疗方法的临床验证

该研究首次在ALSP患者中系统验证了小胶质细胞替换策略的临床可行性和疗效。在长达24个月的随访中，患者的疾病进展得以停止，运动功能得到保留，认知能力保持稳定。此外，研究团队基于全球ALSP患者的突变谱，建立了携带CSF1R热点突变的小鼠ALSP模型（I792T和E631K），全面再现了ALSP的病理和行为特征，为ALSP的研究提供了可靠的动物模型。

ALSP的背景及其机制

成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（ALSP）是一种由CSF1R基因突变引发的小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病。这种疾病通常在成年后发病，进展迅速，主要表现为小胶质细胞数量减少、广泛脱髓鞘、轴突肿胀等，最终导致严重的神经功能丧失。尽管以往的动物模型未能有效模拟该病的关键特征，复旦大学的研究团队则通过新建立的小鼠模型成功阐明了ALSP的病理特征。

治疗策略的技术创新

在2020年，彭勃教授团队在《Cell Reports》上首次提出“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，系统开发了三种替换路径，并将详细的操作方案公开。这些策略克服了传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的瓶颈，构建了可操作、机制清晰的小胶质细胞干预体系。MISTER（Microglial Intervention Strategy for Therapy and Enhancement by Replacement）这一新型细胞疗法概念，通过小胶质细胞的替代治疗，为神经系统疾病的治疗开辟了新的路径。

实验结果与分析

通过小鼠模型的实验，研究团队实施了MrBMT（骨髓移植）干预，清除了ALSP模型小鼠原有的小胶质细胞，并用健康小鼠的骨髓细胞进行替代。结果显示，替代后的细胞不仅成功更新了脑内小胶质细胞，而且显著改善了ALSP小鼠的运动和认知功能。转录组分析也证实了替换细胞降低了小胶质细胞的异常激活状态，恢复了正常的神经功能。

临床相关性与前景

该研究对8名ALSP患者的治疗结果表明，骨髓移植不仅促进了脑内葡萄糖代谢的增加，也在24个月的随访中有效停止了疾病进展。这项研究为ALSP带来了新的希望，同时也为其他伴有小胶质细胞功能障碍的中枢神经系统疾病提供了治疗策略支持。

总结与展望

这项发表于《Science》的研究，标志着神经科学和临床医学领域的一项重大突破。它不仅为ALSP提供了有效的治疗手段，更为小胶质细胞相关疾病的研究开辟了新的视角和可能性。通过对疾病机制的深入探讨，结合成熟的临床技术，该研究展现了基础研究向临床转化的成功范例。未来，随着尊龙凯时的不断发展和推广，让我们共同期待在生物医疗领域的更多创新与成就。